수술 전 환자의 출혈성 경향에 대한 정보는 수술대상자 의 선정이나 수술결과 및 합병증을 예측하는데 중요한 역할 을 한다[1]. 현재 술전 출혈성 경향의 예측검사 항목으로는 출 혈시간/전혈 응고시간(Bleeding time: BT/Coagulation time: CT), 프로트롬빈 시간/활성화 부분 트롬보플라스틴시간 (Prothrombin time: PT/Partial thromboplastin time: PTT), 일 반 혈액 검사(Compelete blood count: CBC) 등이 널리 사용되 고 있다(Fig. 1). 흔히 사용되는 출혈시간/전혈 응고시간 의 경우 혈소판 기능의 문제로 인한 출혈 경향을 예측하는 자료 가 될 수 있으나 검사자에 따라 결과가 달라질 수 있어 재현 성 및 민감도가 떨어진다[2]. 프로트롬빈 시간/활성화 부분 트 롬보플라스틴시간은 혈액응고 인자의 문제로 인한 이차적 지혈기전의 이상 유무로 인한 정보만을 나타내며, 혈소판 자 체의 기능으로 인한 지혈기전을 알아보는 것으로는 부족하 다. 최근 건강에 대한 국민들의 관심과 천연물에 대한 선호 도가 증가하면서 건강증진과 질병 치료 등의 기능을 가진 건 강기능식품의 섭취가 늘었다. Park 등[3] 의 연구에 따르면 건강 기능식품으로 고시된 영양보충용제품, 전통 생약재 및 민간 요법재, 인삼제품, 홍삼제품, 오메가-3 함유제품 등의 제품은 조사된 섭취식품의 49.20%에 도달한다고 보도하였다(Fig. 2). 건강기능식품, 항응고제, 비스테로이드 항염증제, 항생 제, 한약 등을 복용한 혈소판의 기능 억제로 인한 출혈경향 성의 예측은 흔히 사용되는 검사들로는 민감도가 떨어진다. 또한 폰 빌레브란트병, 혈소판 기능 부전과 같은 출혈성 질 환의 검사에서도 민감도가 떨어진다. 수술환자의 3~5%는 선 천적이든 후천적이든 혈소판기능 이상을 가지고 있는데, 일 차지혈 이상으로 수술 중 혹은 수술 후 출혈성 합병증을 일 으킬 수 있다. Platelet FunctionAnalyzer-100 (PFA^®-100, DadeBehring, Marburg, Germany)은 혈소판의 응집정도를 측정할 수 있는 신속 장비로 체내에서 일차 지혈과정을 유발하는 스 트레스 상태를 체외에서 가상으로 재현하여 혈소판 기능이 상을 선별할 수 있는 검사이다[1,4]. 이에 저자는 일차지혈 이상 을 파악할 수 있고, 그 민감도와 재현성이 기존의 검사보다 높은 PFA^®-100의 검사결과에 따른 수술 후 출혈 합병증을 파 악함으로써 임상적 중요성을 파악하고자 한다.

수술 전 환자의 출혈 경향을 예측하기 위하여 2008년 11월 부터 2010년 2월까지 본원에서 수술받은 환자 306명을 대상 으로 하였다. 환자군은 외상 및 기타 다른 원인으로 인한 골 절수술 및 재건수술의 경우는 제외하였고, 주로 예정에 두고 시행하는 예정 수술(elective surgery)을 시행하는 환자군을 대상으로 시행하였다. 안검성형술을 시행한 경우가 131명, 흉터 재건술이 58명, 비성형술이 69명, 안면부 종양 제거술 이 19명, 액취증 수술을 시행한 경우가 29명이었다. 수술 1주 전부터 혈액응고에 영향을 미치는 아스피린, 한약, 건강기능 식품 등의 복용을 금지하고 복용중인 환자의 경우는 복용을 중단하고 1주일 뒤, 복용을 하지 않는 환자는 수술 1~2주 전 PFA검사를 시행하였다. 동일한 수술 팀이 수술하였고 일반 검사항목 CBC, BT/CT, PT/PTT 등 검사결과는 모두 정상이 었다. 여자 환자의 경우 월경시기를 피하여 검사하였고, PFA 검사 항목은 본원에서 시행하는 콜라겐/에피내프린(Pre opEPI)와 콜라겐/아데노신2인산(Pre op-ADP) 2가지 항목을 채 택하였다.

수술 받은 환자군 306명을 PFA검사결과 이상 유무에 따라 ‘정상 환자군’과 ‘비정상 환자 군’ 두 집단으로 나누었다. Pre op-EPI와 ADP 2가지 항목 중 어느 하나라도 결과가 비정상 인 환자는 비정상 환자 군으로 분류하였다. PFA검사 결과에 따라 비정상 환자군으로 분류된 집단은 아스피린, 한약, 건 강기능식품 등 복용 확인 후 일주일간 금지하고 재검사를 실 시하여 위양성 여부를 확인하였다. 수술 후 총 306명 환자의 출혈성 합병증 빈도를 조사하였다. 출혈성 합병증은 시술적 치료가 필요한 혈종, 반상출혈(echymosis) 등과 같은 출혈과 관계된 합병증을 중심으로 관찰하였다.

PFA측정은 본원 진단검사 의학과에서 사용 중인 Platelet Function Analyzer (PFA^®)-100 (Siemens, Berlin, Germany) 을 통하여 이루어졌다. 이 검사는 혈소판 부착과 응집 정도 를 측정할 수 있는 장비로 체내에서 일차 지혈과정을 유발하 는 높은 전단력에 의한 스트레스 상태를 체외에서 가상하여 혈소판 기능 이상을 선별한다. 검사원리는 혈소판 활성물질 인 아데노신2인산(ADP)과 에피네프린과 콜라겐이 코팅되 어 있는 막 가운데에 위치한 좁은 구멍(150um)으로 혈액을 빠른 속도로 흐르게 하면 혈소판이 이 좁은 구멍에 부착되어 응집을 일으켜 구멍이 막히게 된다. 구멍이 막히는데 걸리 는 시간을 폐색시간(closure time, CT)이라 하며 초(sec) 단위 로 보고된다(Fig. 3). PFA^®-100에 장착되는 카트리지는 콜라 겐/에피네프린과 콜라겐/ 아데노신2인산이며, 이는 각각 Pre op-EPI와 ADP의 결과를 측정하는데 사용된다. PFA^®-100 검 사 가능한 최대 폐색시간은 300초이다. Pre op-EPI수치는 혈 소판의 외인성 경로 응고유발을 측정한 것이고 Pre op-ADP 수치는 혈소판의 내인성 경로 응고유발을 측정한 것이다. Pre op-EPI와 ADP의 참고치는 국내 연구 결과를 토대로 설 정된 본원의 PFA 참고치를 인용 하였는데 Pre op-EPI 정상 범위는 81~192초, Pre op-ADP 의 정상 범위는 61~110초를 기준으로 하였다[5].

PFA^®-100의 Pre op-EPI와 ADP 측정을 위한 채혈은 표준 화된 지침을 따랐고 채취된 혈액은 3.2% 구연산나트륨 채혈 관에 담은 후 부드럽게 섞어주어 혈소판의 활성화를 방지하 였다. 냉장보관된 카트리지는 15분간 실온에 방치한 후 기기 에 장착하였다. 채취된 혈액을 카트리지 가장자리에 주입한 후, 카세트를 기기의 회전판에 밀어 넣고 검사를 시작하였 다. 검사는 채혈 후 2시간 이내에 완료하였다.

총 306명의 환자에서 PFA검사가 시행되었으며 연령은 평 균 34.2세이었고, 남성이 189명(61.8%)이고 여성은 117명 (38.3%)이었다. 수술 전 PFA검사를 시행한 환자 306명 중 첫 PFA (Pre Op EPI와 ADP) 수치가 비정상 범위인 환자 군은 총 46명이었다. 검사결과가 비정상인 환자 46명 대상으로 하여 재검사를 실시하였다. 재검을 시행한 46명의 환자 중 26명은 재검사 결과가 정상이었고 20명(6.5%)은 재검결과에서도 이 상 소견을 보였다.

따라서, 수술 전 PFA검사를 시행한 환자 306명 중에서 PFA 수치가 정상 범주 내에 있었던 환자는 총 286명(93.5%)이었 으며, 수치가 비정상으로 나온 경우는 총 20명(6.5%)이었다. 수치가 비정상으로 나온 20명의 비정상군의 아스피린, 한약, 건강기능식품 등의 복용력은 기록상의 미비로 확인할 수 없 었다. Pre op-EPI만 비정상인 경우는 7명 이였고 Pre op-ADP 만 비정상인 경우는 9명이었고 두 수치 모두 비정상인 경우 는 4명이었다(Fig. 4). 두 수치 모두 비정상인 4명은 혈소판기 능 의심 때문에 혈액종양내과에서 폰 빌레브란트 인자 항원 (vWF Ag)과 리스토세틴 보조인자 활동도(Ristocetin cofactor activity) 검사결과 폰 빌레브란트병으로 진단받았고, 혈액종 양내과의 종합치료 후 수술을 시행하였다. Pre Op-EPI결과 가 비정상인 경우는 아스피린 등과 같은 약효 때문이거나 경 한 혈소판기능부전 때문이다. Pre Op-ADP결과가 비정상인 경우는 혈소판기능부전 혹은 폰 빌레브란트 인자(vWF)의 결핍 때문이다. 두 결과 모두 비정상인 경우는 폰 빌레브란 트 인자 항원과 리스토세틴 보조인자 활동도 검사로 폰 빌레 브란트병의 출혈성 질환을 검사하고 혈액종양내과의 종합 치료를 받는 것이 좋다. 이런 환자들은 수술전 항응고제, 한 약, 건강기능식품 등의 복용을 끊고 수술 중 조직손상을 적 게 주고 완벽히 지혈하고 수술 후 출혈성 합병증관리를 중요 시하여야 한다.

검사결과가 정상인 환자군과 비정상인 환자군 각 집단에 서 수술 또는 시술적 치료가 필요한 혈종, 반상출혈 등과 같 은 출혈성 합병증이 생긴 환자수는 각각 9명과 3명이었다. 전체 환자군을 PFA 결과에 따라 정상군, 비정상군 두 그룹 으로 나누어 본후 각 그룹에서의 출혈성 합병증의 빈도수를 조사하여 서로 비교해 보았다. 정상군 286명 중에서는 9명 (3.1%), 비정상군 20명 중에서는 3명(15.0%)이 수술 후 출혈 성 합병증이 나타났다(Fig. 5). 비정상군은 액취증 수술을 한 경우가 7례, 안검성형술을 시행한 경우가 11례, 흉터성형술 을 시행한 경우가 2례였다.

PFA^®-100은 혈소판 부착과 응집 정도를 측정할 수 있는 장 비로 체내에서 일차 지혈과정을 유발하는 높은 전단력에 의 한 스트레스 상태를 체외에서 가상하여 혈소판 기능 이상을 선별한다. PFA^®-100의 가장 중요한 임상적 적용은 출혈성 질 환의 일차선별검사, 수술 중 또는 수술 후 출혈성 합병증을 예측할 수 있는 선별검사, 아스피린 저항성을 검출할 수 있 는 검사 등의 목적으로도 적용되고 있다[6,7]. 이 검사는 95%의 민감도를 보이며 혈소판의 부착과 응집을 모두 검사할 수 있다[8]. 콜라겐과 에피네프린이 코팅된 막을 사용하거나 콜라겐 과 아데노신2인산이 코팅된 막을 사용하는데, Pre op-EPI수 치는 혈소판의 외인성 경로 응고유발을 측정한 것이고 Pre op-ADP수치는 혈소판의 내인성 경로 응고유발을 측정한 것 이다.

본 연구에서 총 306명의 환자 검사항목 CBC, BT/CT, PT/ PTT 등 검사결과는 모두 정상이었다. 일반혈액 검사 중 혈 소판 절대수치가 현저하게 낮을 때 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소성자반증, 백혈병, 파종성혈관내응고병증, 비장 질환 등을 배제할 수 있다. 하지만 혈소판 절대수치가 정상 이라 하더라도 폰 빌레브란트병, 혈소판 기능부전, 혈액응고 인자 결손 등 선천성 원인을 배제할 수 없다. 일반적으로 혈 액 응고 검사(Blood coagulation test)는 환자의 혈액응고 상태 를 조사하는데 사용되고 있다. 하지만 이 검사들은 수술 전 환자의 출혈성 경향을 파악하는데 여러 한계점을 가지고 있 다. BT검사는 보통 아래팔의 배면에 일정한 절개를 가한 후 부터 지혈이 되기까지의 시간을 측정하는 것이다. 따라서 기 술자의 숙련도에 의존성이 높아 민감도가 낮아 수술 전 환자 의 출혈 위험성을 미리 예측하는데 부족하다. 또한 아스피 린과 같이 혈소판의 기능에 영향을 끼치는 약물을 복용한 환 자의 경우 PFA^®-100검사에 비하여 BT검사는 그 민감도가 낮 았다. 특히 Fransis 등[2] 의 보고에 의하면 PFA^®-100 결과가 비 정상이고 BT 결과가 정상이었던 환자들을 조사해본 결과 대 부분이 저용량 아스피린 복용 등에 의하여 혈소판의 응집에 문제가 있었던 환자들로, 저용량 아스피린을 복용하는 환자 의 출혈 위험성 예측은 BT검사로는 불가능한 것으로 나타났 었다. PFA^®-100은 이러한 단점들을 극복할 수 있다. 임상에 서 PFA-100은 혈소판 감소증과 혈소판 응집에 장애를 일으 키는 여러 선천성, 후천성 질환들을 알아내는데 높은 민감도 를 보여왔다. 특히 선천성 혈소판 기능부전의 가장 흔한 윈 인이라 할 수 있는 폰 빌레브란트병의 조기 검사에 유용하 다. 실제로 한 임상 실험에서 PFA는 폰 빌레브란트병 환자들 을 대상으로 한 비교 검사에서 PFA는 100% 감별해내는데 비 해, BT검사는 폰 빌레브란트병 환자군의 1/3에서 정상 소견 을 보였다[1]. 또한 기타 혈액 응고 검사 결과 역시 출혈성 경향 을 예측해 주지는 못한다. 이 검사는 간질환이나 혈우병 등 으로 인한 후천적 출혈성 질환에 초점을 맞춘 것이므로, 검 사 결과가 정상이라 하더라도 폰 빌레브란트병, 혈소판 기능 부전, 혈액응고인자 VIII 결손과 같은 중요한 선천적 원인들 은 배제할 수 없는 문제점이 있다.

임상에서 흔히 사용되는 프로트롬빈시간은 환자의 혈장 에 트롬보플라스틴, 인지질, 칼슘이온을 첨가한 후 응괴가 생길 때까지의 시간이고 활성화 부분트롬보플라스틴시간은 혈장에 표면활성제, 인지질, 칼슘 이온을 첨가 후 응괴가 생 길 때까지의 시간이다. 프로트롬빈시간/활성화 부분트롬보 플라스틴시간은 VII, VIII, IX, XI, XII 등 응고인자의 선천적 결핍이나 후천적 결핍으로 인한 출혈성 평가에 유용하지만 혈소판 자체의 기능으로 인한 출혈성은 평가하기 힘들다. 최 근 건강에 대한 국민들의 관심과 천연물에 대한 선호도가 증 가하면서 건강증진과 질병 치료 등의 기능을 가진 건강기능 식품의 섭취가 늘었다. Park 등[3] 연구에 따르면 건강기능식품 으로 고시된 영양보충용 제품, 전통 생약재 및 민간요법재, 인삼제품, 홍삼제품, 오메가-3함유제품 등 제품은 조사된 섭 취식품의 49.20%에 도달한다고 보도하였다. 건강기능식품, 항응고제, 비스테로이드 항염증제, 항생제, 한약 등을 복용 한 혈소판의 기능을 억제로 인한 출혈경향의 예측에는 민감 도가 떨어진다. 가장 널리 쓰이는 항혈소판제 아스피린의 항 혈소판 효과는 트롬복산 A2 합성에 관여하는 효소인 혈소판 의 시클로옥시게나아제를 불활성화시킴으로써 혈소판의 응 집을 방해한다[9]. 다른 흔히 사용하는 항응고제 클로피도그렐 은 간에서 활성화되어서 아데노신2인산 반응을 억제함으로 써 혈소판의 응집을 방해하게 된다[10]. 또한 항응고제 클로피 도그렐과 아스피린을 병합하여 사용한 경우에 출혈량이 더 많다[11]. 비스테로이드 항염제는 아라키돈산 대사에서 시클로 옥시게나아제 를 억제하여 트롬복산 A2 생성을 감소시켜서 혈소판 응집작용을 억제한다. 임상사용에 흔히 알려져있는 패니실린은 혈소판 세포막 수용기 또는 트롬복산 A2의 억제 를 통하여 혈소판기능에 영향 준다[12]. 많은 체외 연구에 따르 면 한약을 복용하고 있는 환자중에서 수술중 출혈 위험성이 높았으며 한약의 부분성분이 혈액응고인자들과 혈소판기능 을 억제하였다고 최근 보도되였다[13]. 세계에서 제일 유명한 한약재는 인삼이다. 그러나 인삼의 진세노사이드는 트롬복 산A2와 시클로옥시게나아제 를 억제시켜 혈소판의 응집에 영향 준다[14]. 한약재 은행의 징코라이드는 혈소판활성인자의 활성을 억제시켜 혈소판의 응집에 영향을 준다[13,15]. 또한 마 늘중의 알리신은 아데노신2인산, 에피네프린, 콜라겐의 반 응을 억제시켜 혈소판의 기능에 영향 준다[16]. 건강기능식품 오메가-3의 지방산 에이코사펜타에노산(Eicosapntemacnioc Acid:EPA)은 시클로옥시게나아제와 리폭시게나아제를 억 제시켜 혈소판혈소판의 크기 및 활성을 억제한다[17]. PFA^®- 100검사는 혈소판 부착과 응집 정도를 측정할 수 있는 장비 로 체내에서 일차 지혈과정을 유발하는 높은 전단력에 의한 스트레스 상태를 체외에서 가상하여 혈소판 기능 이상을 선 별한다. 따라서 항응고제, 비스테로이드 항염증제, 항생제, 한약, 및 건강기능식품 등을 복용한 혈소판의 기능 억제로 인한 출혈 경향의 분석에서는 흔히 사용되는 검사들보다 민 감도와 특이도가 높다. 특별한 증상이 없는 환자를 대상으로 술전 출혈성 경향을 알아보는 검사로써 PFA가 더 유용할 것 이다[18].

본 연구에서 비정상그룹 20명 중에서 Pre op-EPI결과만 비 정상인 환자는 7명이었다. Pre op-EPI가 연장된 것은 아스피 린과 같은 항응고제 등의 약효나 경한 혈소판 기능부전일 때 연장된다. ADP결과만 비정상인 경우는 9명이었고 Pre opADP 가 연장된 것은 혈소판기능부전 혹은 폰 빌레브란트 인 자의 결핍 때문이다. Buyukasik 등[19] 의 연구에 의하면 Pre opADP는 Pre op-EPI보다 민감도가 떨어진다고 하였고 Pre opADP만의 이상인 경우는 폰 빌레브란트병과 같은 출혈성 질 환의 진단에는 큰 의미가 없다고 하였다. 두 결과 모두 비정 상인 경우는 4명이었는데 혈소판기능 이상이 있을수 있는데 폰 빌레브란트 인자 항원과 리스토세틴 보조인자 활동도 검 사결과 1명은 폰 빌레브란트병으로 진단 받았고 혈액종양 내과의 종합치료 후 수술을 시행하였다. Pre op-EPI와 ADP 가 비정상인 환자들의 수술은 수술 전 항응고제, 한약, 건강 기능식품 등의 복용을 중지하고 수술중 조직손상을 적게 주 고 완벽히 지혈하고 수술 후 출혈성 합병증관리를 중요시하 여야 한다. 또한 PFA^®-100의 결과는 성별, 경구피임약, 연령 등과 큰 연관성이 없지만 채혈관의 항응고제인 염화구연산 의 농도, 채취시간, ABO 혈액형 등과는 유의한 상관관계를 보인다[5,20,21]. 본 연구에서 채혈은 모두 오전에 실행되었으며 표준화된 지침을 따랐고 채취된 혈액은 3.2% 염화구연산채 혈관에 보관하였고 체취된 혈액 검사는 4시간이 지나면 불 안정화 되므로, 2시간 이내에 검사완료 하였다[5]. 이것은 시 간차 때문에 발생할수 있는 결과의 차이점을 극복하고자 하 였다. Walter 등[20] 연구에 의하면 PFA^®-100 측정결과는 낮에 채취한 결과보다 밤에 채취한 결과가 연장된다고 하였다. O 형 혈액형이 다른 혈액형보다 낮은 폰빌레브란트 인자를 가 지고 있기 때문에 검사 결과는 10-20% 연장된 결과를 보인다[21]. PFA^®-100 검사에도 아직까지 극복해야 할 제한 사항들 이 있다. 혈액응고인자 VIII, IX, XL과 같은 인자들이나, 피브 리노겐의 결손의 경우, PFA^®-100의 민감도는 떨어진다는 점 은 극복해야 할 한계점이라 할 수 있다. 또한 적혈구 용적률 (hematocrit)이 낮고, 혈소판 수치가 낮은 경우, PFA^®-100결 과가 이상소견을 보일 수 있다[8].

증례 2의 환자 같은 경우 좌안에서 혈종이 발생하여 수술 적 치료를 추가적으로 시행하였다. 좌안에서만 발생한 데는 여러 요인이 개입하였다고 볼 수 있다. 수술 중 지혈의 차이, 드레싱의 정도, 술후 얼음찜질의 적용 차이 등이 있을 수 있 을 수 있다 하겠다. 본 연구에서 출혈성 합병증 빈도조사에 서 비정상군이 정상군보다 높은 경향을 보였다. 추후 추가적 인 연구에 있어서 통계적 검증이 필요하겠지만, 본 연구에서 는 PFA^®-100 비정상일 경우, 일반 혈액검사에서 정상인 환자 군도 출혈성 경향이 높을 수 있다는 것을 알 수 있다.

Francis 등[2] 연구에 따르면 PFA^®-100검사를 실시한 환자들 중 20.4%에서 이상 소견을 보였으며 Kim 등[1], 보고에 따르면 PFA^®-100검사를 실시한 환자의 총 19%에서 이상소견을 보 였다고 하였다. 본 연구의 결과를 보면 이보다 낮은 약 15.0% 에서 이상소견이 관찰 되었다. 본 연구 대상자들의 경우 1주 전 수술 전 문진을 통하여 혈소판기능에 영향을 미칠수 있는 건강기능식품, 항응고제, 비스테로이드 항염증제, 항생제, 한약 등 복용을 끊도록 권유하였다. 그러므로 검사 대상군이 상대적으로 아스피린과 같은 약물의 영향에서는 좀더 벗어 나 있었을 것이므로 이런 결과가 나왔으리라 생각한다.

환자의 술전 출혈경향 분석에 있어서는 PFA^®-100은 사용 이 간편하고 민감도가 높은 술전 혈액검사방법이다. PFA^®- 100은 체내에서 일차 지혈과정을 유발하는 높은 전단력에 의한 스트레스 상태를 체외에서 가상하여 혈소판 기능 이상 을 선별하기에 술전 환자의 출혈경향성 분석에서 PFA^®-100 검사를 추가 사용함으로써 출혈경향이 높은 환자군의 선별 이 가능하다. 따라서 수술 이후의 합병증에 대한 대비와 수 술 적응증, 향후 환자 관리에 대하여 정확한 평가가 가능하 기에 좋은 참고수치가 되리라 생각되어 보고하는 바이다.